La primera Casa abrió en 1974 en Philadelphia gracias a la perseverencia y dedicación de Fred Hil, el entonces jugador de football de Philadelphia Eagles. Después de que trataran a su hija para la leucemia en el hospital local de niños, Hill enlistó la ayuda de sus compañeros de equipo y los dueños/operadores de los McDonald's locales para levantar fondos para crear un lugar para las familias de los niños enfermos. Este esfuerzo fue el principio de la primera Casa Ronald McDonald.

La Casa Ronald McDonald de Winston-Salem abrió sus puertas con 10 dormitorios el 14 de septiembre de 1984. Su fundación fue inspirada por el hijo de Penny y Dick Latham, Alan, que murió a las tres años de cáncer. Para honrar su memoria y para ayudar a otras familias, Penny y Dick convencieron a otros padres de niños con cáncer que trabajaran con ellos para establecer un hogar en donde los padres podrían permanecer mientras que sus niños eran tratados para enfermedades serias.

Gracias a sus esfuerzos, la Casa Arco Iris de Winston-Salem, fue incorporada en febrero de 1981. Muchos comerciantes locales, grupos cívicos, iglesias e individuos contribuyeron al esfuerzo, incluyendo el Kate B. Reynolds Health Care Trust, el Junior League de Winston-Salem, y la familia de McDonald's. La ayuda de McDonald's condujo a que el proyecto fuera renombrado la Casa Ronald McDonald. En 1997, la casa se amplió con la adición de siete dormitorios nuevos y de varias áreas comunes. En 2002, el Family Room de la Casa Ronald McDonald, un area de descanso para los adultos, abrió en el sexto piso del Brenner Children’s Hospital.